1. NOM DU MÉDICAMENT. Targretin 75 mg, capsules molles

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE. Chaque capsule contient 75 mg de bexarotène. Pour consulter la liste complète des excipients, se reporter à la section 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE Capsule molle. Capsule blanchâtre, remplie d’une suspension liquide et portant le nom « Targretin ».

4. DONNÉES CLINIQUES. 4.1 Indications thérapeutiques. Les capsules Targretin sont indiquées pour le traitement des manifestations cutanées chez des patients se trouvant dans des états avancés de lymphome cutané à cellules T (LCT) résistant à au moins un traitement systémique. 4.2 Posologie et mode d’administration. Le traitement au bexarotène ne sera prescrit et maintenu que par des médecins ayant de l’expérience dans le traitement des patients souffrant de LCT. La dose initiale recommandée est de 300 mg/m2/jour. Les capsules de Targretin doivent être prises en une fois, chaque jour, au cours d’un repas (consulter la section 4.5). Les calculs de la dose initiale par rapport à la surface corporelle sont les suivants :

Directives de modification de la dose : Le niveau de dosage de 300 mg/m2/jour pourra passer à 200 mg/m2/jour, puis à 100 mg/m2/jour ou même être temporairement suspendu, si cela s’avère nécessaire du fait de l’apparition de toxicité. Une fois la toxicité contrôlée, les doses pourront de nouveau être augmentées progressivement. Sous le contrôle clinique approprié, certains patients pourront recevoir des doses supérieures à 300 mg/m2/jour. Aucune dose supérieure à 650 mg/m2/jour n’a été étudiée chez des patients souffrant de LCT. Lors des tests cliniques, du bexarotène a été administré pendant une période maximale de 118 semaines à des patients souffrant de LCT. Le traitement se prolongera tant qu’il sera bénéfique au patient. Utilisation chez des enfants et des adolescents : la sécurité et l’efficacité cliniques du bexarotène n’ont pas été étudiées chez la population pédiatrique (de moins de 18 ans) ; ce produit ne sera donc pas utilisé chez cette dernière tant que des données supplémentaires ne seront pas disponibles.

Utilisation chez les personnes âgées : sur le nombre total de patients souffrant de LCT ayant fait l’objet d’études cliniques, 61 % avaient plus de 60 ans et 30 % avaient plus de 70 ans. Aucune différence en termes de sécurité n’a été observée entre les patients de plus de 70 ans et les plus jeunes, mais une sensibilité accrue au bexarotène n’est pas à exclure chez certaines personnes plus âgées. Chez celles-ci il faudra prescrire la dose normale Insuffisance rénale : aucune étude formelle n’a été réalisée chez des patients souffrant d’insuffisance rénale. Les données pharmacocinétiques cliniques indiquent que l’élimination urinaire du bexarotène et de ses métabolites est moins importante. Chez tous les patients étudiés, la clairance rénale calculée de bexarotène était de moins d’1 ml/minute. Au vu des données limitées, il faudra surveiller de près les patients souffrant d’insuffisance rénale pendant leur traitement de bexarotène. 4.3 Contre-indications. Hypersensibilité des patients souffrant de LCT au bexarotène ou à l’un des excipients du produit. Grossesse ou allaitement. Femmes en âge de procréer ne suivant aucun mode de contraception efficace. Antécédents de pancréatite. Hypercholestérolémie incontrôlée. Hypertriglycéridémie incontrôlée. Hypervitaminose A. Maladie thyroïdienne non contrôlée. Insuffisance hépatique. Infection systémique active. 4.4 Avertissements et précautions d’utilisation spéciales. Général : les capsules Targretin seront utilisées avec précaution chez les patients présentant une hypersensibilité avérée aux rétinoïdes. Aucun cas clinique d’activité hétérospécifique n’a été observé. Les patients traités au bexarotène ne devront pas donner leur sang. Le buthylhydroxyanisol, un composant du Targretin, est irritant pour les membranes muqueuses, c’est pourquoi les capsules doivent être ingérées entières, sans les mâcher. Lipides : lors des études cliniques, l’hyperlipidémie a été identifiée comme un effet associé à l’utilisation de bexarotène. Il faudra procéder à la mesure des lipides dans le sang (triglycérides et cholestérol) à jeun avant de commencer le traitement de bexarotène, et ce, chaque semaine jusqu’à ce qu’il soit possible d’établir la réponse lipidiques au bexarotène, généralement deux à quatre semaines plus tard, et ensuite au moins tous les mois. Les triglycérides à jeun devront être normaux ou se normaliser avec l’intervention appropriée avant le début du traitement au bexarotène. Il faudra faire tout ce qui est possible pour maintenir les niveaux de triglycérides en dessous de 4,52 mmol/l afin de réduire le risque de séquelles cliniques. Si les triglycérides à jeun ont augmenté ou augmentent au cours du traitement, il est recommandé de commencer un traitement anti-lipidique et, si nécessaire, de réduire la dose (de 300 mg/m2/jour de bexarotène à 200 mg/m2/jour, ou même à 100 mg/m2/jour) ou de suspendre le traitement. Les données des études cliniques indiquent que les concentrations de bexarotène n’ont pas été affectées par l’administration concomitante d’atorvastatine. En revanche, l’administration concomitante de gemfibrozil ayant entraîné d’importantes augmentations des concentrations plasmatiques de bexarotène, il n’est donc pas recommandé d’administrer en concomitance du gemfibrozil avec le bexarotène (consulter la section 4.5). Les augmentations de cholestérol dans le sérum seront contrôlées conformément à la pratique médicale actuelle. Pancréatite : des études cliniques ont rapporté la survenue de pancréatite aigue associée à des augmentations de triglycérides dans le sérum à jeun. Les patients souffrant de LCT et présentant des facteurs de risque de pancréatite (par exemple, antécédents de pancréatite, hyperlipidémie incontrôlée, consommation excessive d’alcool, diabète incontrôlé, ou affection du conduit biliaire, médicaments connus pour augmenter les niveaux de triglycérides ou associés à une toxicité pancréatique) ne devront pas être traités avec le bexarotène, à moins que les bienfaits éventuels ne dépassent les risques. Anormalités des Bilans Hépatiques (BH) : des augmentations du BH ont été relevées en association à l’utilisation de bexarotène. Selon les données des tests cliniques toujours en cours, l’augmentation des BH s’est dissipée dans une période d’un mois chez 80 % des patients après la réduction de la dose ou la suspension du traitement. Il faut obtenir les BH basaux et les surveiller attentivement chaque semaine au cours du premier mois, puis une fois par mois. Il faudra envisager la suspension ou interruption du traitement de bexarotène si les résultats du bilan dépassent le triple de la limite supérieure des valeurs normales de GOT/AST, GPT/ALT ou bilirubine. Altérations du bilan thyroïdien : des changements ont été observés lors des bilans thyroïdiens chez des patients sous traitement de bexarotène : réduction réversible des niveaux de l’hormone thyroïdienne (thyroxine totale [total T4]) et de l’hormone stimulant la thyroïde (TSH). Il faut obtenir des bilans thyroïdiens initiaux puis les surveiller au moins une fois par mois pendant le traitement et en fonction de l’apparition de symptômes s’apparentant à l’hypothyroïdisme. Les patients souffrant d’hypothyroïdisme symptomatique sous traitement de bexarotène ont été traités avec des suppléments d’hormone thyroïdienne, qui ont neutralisés leurs symptômes. Leucopénie : des études cliniques ont rapporté la survenue  leucopénie associée au traitement de bexarotène. La plupart des cas ont été résolus après avoir réduit la dose ou suspendu le traitement. Il faudra procéder à la mesure des leucocytes avec la formule leucocytaire au début, puis chaque semaine pendant le premier mois et ensuite une fois par mois. Anémie : des études cliniques ont rapporté la survenue d’anémie associée au traitement de bexarotène. Il faudra procéder à la mesure de l’hémoglobine au début, puis chaque semaine au cours du premier mois et ensuite une fois par mois. Les diminutions d’hémoglobine seront contrôlées conformément à la pratique médicale actuelle. Opacité du cristallin : après le traitement au bexarotène, certains patients présentaient une opacité du cristallin non détectée précédemment ou une modification de cette dernière qui était déjà présente, sans relation avec la durée du traitement ou le niveau d’exposition à la dose. En tenant compte de la prépondérance et du taux naturel de formation élevés de cataractes chez la population âgée représentée dans les études cliniques, il n’a pas semblé y avoir de relation apparente entre l’incidence de formation d’opacité sur le cristallin et l’administration de bexarotène lors des études cliniques. Cependant il n’a pas été exclu que la formation d’opacité du cristallin chez l’homme puisse être un effet secondaire à long terme du traitement au bexarotène. Tout patient traité au bexarotène et ressentant des difficultés visuelles, devra être soumis à une révision ophtalmologique appropriée. Suppléments de vitamine A : étant donné la relation entre bexarotène et vitamine A, il est conseillé aux patients de limiter les suppléments de vitamine A à ≤15 000 UI/jour afin d’éviter de possibles effets toxiques additifs. Patients diabétiques : il faudra prendre des précautions au moment d’administrer du bexarotène aux patients utilisant de l’insuline, des agents favorisant la sécrétion d’insuline (par exemple des sulfonylurées), ou sensibilisateurs à base d’insuline (par exemples des thiazolidinediones). Sur la base du mécanisme d’action connu, le bexarotène peut favoriser l’action de ces agents et entraîner une hypoglycémie. Aucun cas d’hypoglycémie associée à l’utilisation de bexarotène en tant que monothérapie n’a été rapporté. Photosensibilité : l’utilisation de certains rétinoïdes a été associée à la photosensibilité. Il faudra recommander aux patients de réduire au minimum leur exposition au soleil et d’éviter les lampes à ultraviolets pendant le traitement au bexarotène, car des données in vitro indiquent que ce dernier peut avoir de possibles effets photosensibilisateurs.  Contraceptifs oraux : Le bexarotène peut éventuellement produire des enzymes métaboliques et ainsi réduire en théorie l’efficacité des contraceptifs œstroprogestatifs. Ainsi donc, en cas d’administration de bexarotène chez des femmes en âge de procréer, il faut également établir une forme fiable de contraception non hormonale, car le bexarotène appartient à une classe thérapeutique à haut risque tératogénique chez l’homme. 4.5 Interaction médicamenteuses et autres Effets d’autres substances sur le bexarotène : aucune étude formelle n’a été menée pour évaluer les interactions pharmacologiques avec le bexarotène. Sur la base du métabolisme oxydant du bexarotène par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), l’administration simultanée d’autres substrats CYP3A4, tels que le kétoconazole, l’itraconazol, les inhibiteurs de protéases, la clarithromycine et érythromycine peuvent produire, en théorie, une augmentation des concentrations de bexarotène dans le plasma. En outre, l’administration simultanée d’autres inducteurs CYP3A4, tels que la rifampicine, la phénitoïne, la dexaméthasone ou le phénobarbital peut produire, en théorie, une réduction des concentrations de bexarotène dans le plasma. La plus grande précaution est conseillée en cas de combinaison avec des substrats de CYP3A4 possédant une marge thérapeutique étroite, c’est-à-dire des agents immunosuppresseurs (cyclosporine, le tacrolimus, le sirolimus), ainsi qu’avec des cytotoxiques métabolisés par CYP3A4, c’est-à-dire du cyclophosphamide, de l’étoposide, du finastéride, de l’iphosphamide, du tamoxifène, des vinca-alcaloïdes. Une analyse des concentrations plasmatiques de bexarotène chez les patients souffrant de LCT a indiqué que l’administration concomitante de gemfibrozil a entraîné d’importantes augmentations des concentrations plasmatiques de bexarotène. On ignore le mécanisme de cette interaction. Dans des conditions semblables, les concentrations de bexarotène n’ont pas été affectées par l’administration concomitante d’atorvastatine ou de lévothyroxine. L’administration concomitante de gemfibrozil avec le bexarotène n’est pas recommandée. Effets du bexarotène sur d’autres substances : des indices laissent penser que le bexarotène peut produire du CYP3A4 ; l’administration répétée de ce dernier peut donc provoquer une auto-induction de son métabolisme et en particulier à des doses supérieures à 300 mg/m2/jour, le taux métabolique d’autres substances métabolisées par le cytochrome P450 3A4, telles que le tamoxifène, peut augmenter et leurs concentrations plasmatiques diminuer. Par exemple, le bexarotène peut réduire l’efficacité des contraceptifs oraux (consulter les sections 4.4 et 4.6). Interactions avec des tests en laboratoire : les valeurs de CA125 chez les patients souffrant d’un cancer des ovaires peuvent être augmentées avec le traitement au bexarotène. Interactions avec des aliments : dans tous les tests cliniques il a été recommandé aux patients de prendre les capsules de Targretin au cours d’un repas ou immédiatement après celui-ci. Lors d’une étude clinique, les valeurs d’aire sous la courbe (AUC) et Cmax étaient nettement plus élevées après l’administration d’un repas riche en graisses par rapport aux valeurs suivant l’administration d’une solution de glucose. Puisque les données de sécurité et d’efficacité des tests cliniques reposent sur l’administration avec un aliment, il est recommandé d’administrer les capsules de Targretin lors des repas. Sur la base du métabolisme oxydant du bexarotène par le cytochrome P450 3A4, le jus de pamplemousse peut favoriser, en théorie, les concentrations plasmatiques de bexarotène. 4.6 Grossesse et allaitement. Grossesse : il n’existe pas suffisamment de données relatives à l’utilisation du bexarotène chez les femmes enceintes. Les études sur les animaux ont montré une toxicité reproductive. À partir de la comparaison des expositions des animaux et des patients au bexarotène, aucune marge de sécurité contre la tératogénicité chez l’homme n’a été démontrée (consulter la section 5.3). Le bexarotène est contre-indiqué lors de la grossesse (voir 4.3).  Si ce médicament est utilisé par inadvertance au cours de la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte au cours de ce traitement, il faudra informer la patiente du danger éventuel que cela représente pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces lorsqu’elles prennent du bexarotène. Une semaine avant le début du traitement au bexarotène, il faudra obtenir un test de grossesse négatif (par exemple, sous-unité bêta de gonadotrophine chorionique humaine, hCG). Il faudra utiliser un système contraceptif efficace à partir du test de grossesse négatif, dès le début du traitement, tout au long de celui-ci et au moins pendant un mois après son arrêt ou sa suspension. Si la contraception est nécessaire, il est recommandé d’utiliser simultanément deux modes fiables. Le bexarotène peut produire des enzymes métaboliques et réduire ainsi, en théorie, l’efficacité des contraceptifs œstroprogestatifs (consulter la section 4.5). Si l’utilisation de bexarotène est envisagée chez une femme en âge de procréer, il est donc recommandé d’utiliser conjointement un mode de contraception fiable non hormonal. Les patients masculins dont la partenaire sexuelle est enceinte, peut l’être ou pourrait l’être, doivent utiliser des préservatifs pendant les rapports tant qu’ils sont en traitement au bexarotène et au moins pendant un mois après la dernière dose. Allaitement : on ignore si le bexarotène passe le lait maternel. Les mères qui allaitent ne devront pas prendre de bexarotène. 4.7 Effets sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. Aucune étude n’a été menée concernant les effets sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. Cependant des vertiges et des difficultés visuelles ont été rapportés chez des patients traités avec le Targretin. Les patients qui ressentiront des vertiges ou des difficultés visuelles au cours de leur thérapie ne devront pas conduire ni utiliser de machines. 4.8 Effets secondaires. La sécurité du bexarotène a été examinée au cours d’études cliniques auprès de 193 patients atteints de LCT qui ont reçu du bexarotène pendant 118 semaines maximum, et auprès de 420 patients souffrant d’un cancer, sans LCT, lors d’autres études. Chez 109 patients atteints de LCT traités avec la dose initiale recommandée de 300 mg/m2/jour, les effets secondaires les plus fréquemment rapportés ont été l’hyperlipémie (triglycérides élevés à l’origine) (74 %), l’hypothyroïdisme (29 %), l’hypercholestérolémie (28 %), la céphalée (27 %), la leucopénie (20 %), le prurit (20 %), l’asthénie (19 %), l’éruption (16 %), la dermatite exfoliative (15 %) et la douleur (12 %). Lors des études cliniques auprès de patients souffrant de LCT (N=109) traités avec la dose initiale recommandée de 300 mg/m2/jour, les effets secondaires suivants relatifs au traitement ont été rapportés. La fréquence des effets secondaires est classée ainsi : très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100, <1/10), peu fréquents (>1/1 000, <1/100), rare (>1/10 000, <1/1 000) et très rare (<1/10.000). Les effets secondaires sont énumérés en ordre décroissant de gravité au sein de chaque intervalle de fréquence.

Troubles du sang et du système lymphatique. Très fréquents : leucopénie. Fréquents : réaction semblable au lymphome, à la lymphadénopathie, à l’anémie hypochrome1,2,3. Peu fréquents : dyscrasie sanguine, purpura, altération de la coagulation, augmentation du temps de coagulation2,3, anémie1, thrombocytopénie3, thrombocythémie, éosinophilie1, leucocytose2, lymphocytose

Troubles endocrines. Très fréquents : hypothyroïdisme. Fréquents : trouble thyroïdien. Peu fréquents : hyperthyroïdisme

Troubles du métabolisme et de la nutrition. Très fréquents : hyperlipémie, hypercholestérolémie. Fréquents : prise de poids, augmentation de GOT, augmentation de GPT, augmentation de déshydrogénase lactique, augmentation de créatinine, hypoprotéinémie. Peu fréquents : goutte, bilirubinémie1,3, augmentation de l’azote uréique sanguin (BUN) 1, diminution de lipoprotéine de haute densité (HDL)

Troubles du système nerveux. Fréquents : vertiges, hypoesthésie, insomnie. Peu fréquents : ataxie, neuropathie, vertiges, hyperesthésie, dépression1,2,3, agitation

Troubles oculaires. Fréquents : sécheresse oculaire, infections des yeux. Peu fréquents : cataracte spécifiée 1,2,3, amblyopie3, défaut du champ visuel, lésion de la cornée, vision anormale1,2,3, blépharite, conjonctivite3.

Troubles auditifs et du labyrinthe. Fréquents : surdité. Peu fréquents : troubles auditifs

Troubles cardiaques. Peu fréquents : tachycardie

Troubles vasculaires. Fréquents : œdème périphérique. Peu fréquents : hémorragie, hypertension, œdème3, vasodilatation1,2,3, varices

Troubles gastro-intestinaux. Fréquents : vomissements, diarrhées1,3, nausées3, anorexie1, altérations des bilans hépatiques, chéilite2, sécheresse buccale2,3, constipation, flatulence. Peu fréquents : pancreatite1,3, insuffisance hépatique, troubles gastro-intestinaux1.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané. Très fréquents : dermatite exfoliative, prurit, éruption. Fréquents : ulcères cutanés, alopécie1, hypertrophie cutanée, nodules cutanés, acné, sueurs, sécheresse cutanée2,3, troubles cutanés. Peu fréquents : écoulement séreux1, herpès simple, éruption cutanée pustuleuse, décoloration cutanée3, affection du cuir chevelu 1, affection des ongles1,3.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif. Fréquents : douleur osseuse, arthralgie, myalgie. Peu fréquents : myasthénie1.

Troubles rénaux et urinaires. Peu fréquents : albuminurie 1,3, fonctionnement rénal anormal.

Troubles généraux et altérations des voies d’administration. Très fréquents : douleurs, céphalées, asthénie. Fréquents : réaction allergique, infection, frissons1, douleurs abdominales, dysfonctionnements  hormonaux1. Peu fréquents : néoplasie, fièvre1,2,3, cellulite, infection parasitaire, affection des muqueuses3, douleurs dorsales1,2,3, tests en laboratoire anormaux.

1 : effets indésirables observés très fréquemment lors de l’administration de bexarotène à une dose de >300 mg/m2/jour.

2 : effets indésirables observés très fréquemment lors de l’administration de bexarotène à une dose de 300 mg/m2/jour chez des patients souffrant d’un cancer ne présentant aucun LCT.

3 : effets indésirables observés très fréquemment lors de l’administration de bexarotène à une dose de >300 mg/m2/jour (par rapport à l’administration à des patients souffrant de LCT d’une dose de 300 mg/m2/jour) chez des patients cancéreux ne présentant pas de LCT

Effets secondaires supplémentaires observés lors d’une utilisation n’ayant pas respecté la dose ni les indications recommandées (c’est-à-dire son utilisation en cas de LCT avec une dose initiale > 300 mg/m2/jour ou en cas d’indications excluant le cancer LCT) : Effets secondaires observés pour la première fois : ecchymose, pétéchie, leucocytes anormaux, diminution de thromboplastine, hématies anormaux, déshydratation, augmentation de l’hormone lutéinisante gonadotrophique, perte de poids, augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation de la Créatine PhosphoKinase, augmentation de la lipase, hypercalcémie, migraines, névrite périphérique, paresthésie, hypertonie, confusion, anxiété, labilité affective, somnolence, diminution de la libido, nervosité, cécité nocturne, nystagmus, troubles des voies lacrymales, acouphènes, altération du goût, douleur dans la poitrine, arythmie, trouble vasculaire périphérique, œdème généralisé, hémoptysie, dyspnée, aggravation de la toux, sinusite, pharyngite, dysphagie, ulcères de la bouche, moniliase orale, stomatite, dyspepsie, soif, déjections anormales, éructations, éruption vésicobulleuse, éruption maculo-papuleuse, crampes dans les jambes, hématurie, syndrome grippal, douleurs au niveau du bassin et mauvaise odeur corporelle. Des observations isolées ont également révélé : aplasie médullaire, baisse de prothrombine, chute de l’hormone lutéinisante gonadotrophique, augmentation de l’amylase, hyponatrémie, hypokaliémie, hyperuricémie, hypocholestérolémie, hypolipémie, hypomagnésémie, comportement anormal, inhibition motrice, paresthésie circumorale, pensées anormales, douleurs oculaires, hypovolémie, hématome sous-dural, cardiopathie congestive, palpitations, épistaxis, anomalie vasculaire, affection vasculaire, pâleur, pneumonie, trouble respiratoire, trouble pulmonaire, trouble pleural, cholécystite, lésion hépatique, ictère, ictère choléstatique, méléna, vomissements, laryngisme, ténesme, rhinite, augmentation de l’appétit, gingivite, herpès de Zoster, psoriasis, furonculose, dermatite de contact, séborrhée, dermatite lichénoïde, arthrite, trouble articulaire, rétention urinaire, problèmes de miction, polyurie, nocturie, impuissance, anormalité de l’urine, augmentation de la taille de la poitrine, carcinome, réaction à la photosensibilité, œdème facial, mal-être, infection virale, abdomen gonflé. La plupart des effets secondaires ont notamment été observés avec des doses supérieures à 300 mg/m2/jour. En général, ils ont été annulés sans séquelles en réduisant la dose ou en supprimant le médicament. Cependant, sur un total de 810 patients, non cancéreux inclus, traités au bexarotène, il y a eu trois effets secondaires graves qui se sont avérés mortels (pancréatite aigue, hématome sous-dural et échec hépatique). Parmi ceux-ci, l’échec hépatique, qui n’avait finalement aucune relation avec le bexarotène, a été le seul à se manifester chez un patient souffrant de LCT. L’hypothyroïdisme se produit en général entre 4 et 8 semaines après avoir commencé le traitement. Il peut être asymptomatique et répond au traitement à base de thyroxine ; il peut être annulé en supprimant le traitement. Le bexarotène possède un profil d’effet secondaire différent de celui des autres médicaments rétinoïdes oraux non sélectifs de RXR. Du fait de son activité principale de chélation de RXR, il est moins probable que le bexarotène produise une toxicité mucocutanée des ongles et des cheveux, une arthralgie et une myalgie, qui sont fréquemment liées aux agents de chélation de récepteurs de l’acide rétinoïque (RAR). 4.9 Surdosage. Aucune expérience clinique de surdosage de Targretin n’a été décrite. Tout surdosage devra être traité soigneusement en faisant attention aux signes et aux symptômes présentés par le patient. Les études cliniques ont administré des doses de 1 000 mg/m2/jour de bexarotène sans effets secondaires toxiques aigus. Des doses unitaires de 1 500 mg/kg (9 000 mg/m2) et 720 mg/kg (14 400 mg/m2) ont été tolérées, sans toxicité significative, respectivement par des rats et des chiens.

5. DONNÉES PHARMACEUTIQUES.

5.1 Liste des excipients. Contenu de la capsule : macrogol, polysorbate, povidone, buthylhydroxyanisol, Extérieur de la capsule: gélatine mélange de sorbitol et de glycérine spéciale (glycérine, sorbitol, anhydrides de sorbitol (1,4-sorbitane), mannitol et eau), dioxyde de titane (E171), encre d’impression (alcool SDA 35A (éthanol et éther acétique), propylène glycol (E1520), oxyde de fer noir (E172), acéto-phtalate de polyvinyle, eau purifiée, alcool isopropylique, macrogol 400, hydroxyde d’ammonium 28 %).

5.2 Incompatibilités. Non applicable.

5.3 Période de validité. 3 ans

5.4 Précautions spéciales de conservation. Ne pas conserver à des températures supérieures à 30 ºC. Laisser le flacon correctement fermé.

5.5 Nature et contenu du récipient. Flacons en polyéthylène haute densité dotés de bouchons avec protection pour enfants ; contenu : 100 capsules.

5.6 Précautions spéciales d’élimination et autres manipulations. Aucune.

6. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE COMMERCIALISATION.

Eisai Ltd. European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN, Royaume-Uni.

7. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE COMMERCIALISATION.

EU/1/01/178/001

8. DATE DE LA PREMIÈRE AUTORISATION / RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION. Date de la première autorisation : 29.03.01. Date du dernier renouvellement : 29 mars 2006.